蟾蜍就是我们平时见到的癞蛤蟆，不少人知道它是有毒的，不能食用。但架不住有些人相信，经过特殊处理，如彻底去除皮肤和内脏后，蟾蜍肉就可以安全食用。（为避免产生不良影响，此处就不截图了）。
中华蟾蜍生态照（图片来源：姚忠祎）
作为一名整天跟蟾蜍打交道的“科研狗”，每次看到这些“如何食用蟾蜍”"吃蟾蜍进医院"的新闻，我都忍不住想冲进屏幕大喊："住口！那不是美食，是行走的生化武器啊！"
首先要提醒大家，蟾蜍机体产生毒素后，物质会随着生物体代谢，经淋巴循环，将毒素及其分解产物带向全身，蟾蜍肉也是有毒性的，千万不要抱着“处理一下”的侥幸心理去尝试。
吃蟾蜍中毒的新闻
（图片来源：广东省卫生健康委员会门户网站）
今天我结合我的研究，来给大家说一下蟾蜍到底有多毒，它为什么会进化成这个样子？
蟾蜍毒素溅到手上，我的手红肿了一天
我国常见的中华大蟾蜍(Bufo gargarizans)是典型的蟾蜍毒素携带者。它们的毒腺主要分布在头部后方的一对耳后腺和背部的皮肤疣粒中，这些腺体分泌的黄白色浆液就是致命的“蟾蜍毒素”（Bufo Toxin）。
蟾蜍毒素是一类结构复杂的24元环甾体类化合物，其中具代表性的有蟾毒灵(Bufalin)和蟾毒它灵(Bufotalin)等。
蟾蜍毒素主要功能成分（图片来源：ChemBook）
这些毒素有多可怕？举几个例子。
1. 这些物质能够精准攻击动物的心血管系统。化学结构证明，蟾毒灵及其衍生物质与强心苷类药物有相似的结构与功能，表现在它有抑制心肌细胞中钠钾泵-ATP酶结合水平功能，起到一个“数量开关”的作用，从而影响心肌收缩强度，大剂量摄入会导致动物体心律失常，甚至死亡。
2. 蟾蜍毒素可以产生对皮肤的局部刺激。在我的实验经历中，发生过几次操作失误，毒素直接喷溅到手臂上，虽然及时用大量流水冲洗，但仍然防不胜防：接触毒素的皮肤迅速红肿同时伴有刺痛，症状持续了一整天才彻底缓解……
在研究蟾蜍毒素的过程中，我还尝试过将其投入沸水加热，观察其变化，后来发现，普通的煮沸似乎很难破坏蟾蜍毒素的原有性状，这也提示着蟾毒可能有着较强的稳定性。这种“顽固”的毒素就是蟾蜍自身安身立命的强大化学武器。
冷冻的蟾蜍毒素（图片来源：作者拍摄）
那么，蟾蜍为什么不会被自己的毒毒死？现在还没有研究明确阐释蟾蜍本身抗毒特性的生物机制，这个问题还有待进一步探索。不过，我们在蟾蜍的基因组信息中发现其存在着数十个细胞色素P450酶家族成员基因，P450超家族是生物中古老而普遍存在的一类酶家族，在微生物，动植物中均有。它们在固醇合成代谢、性激素生成与转运和药物代谢循环等方面都发挥着不可或缺的作用。它们的存在说明蟾蜍可能有强大的药物代谢功能，这可能是蟾蜍能跟毒素和谐共处的秘密。
毒从何而来？从演化视角看一看
从演化生物学的角度上来看，蟾蜍毒素这种独特的生物性状也十分值得探讨。
蟾蜍的产毒性状是其生存的利器。没有锐利的爪牙，没有敏捷的身手，这些笨拙的生物靠着化学武器在弱肉强食的自然界占据一席之地。与此同时，中华蟾蜍是在中国种群数量庞大的广布种，这也就证明着“产毒”为蟾蜍提供了快速适应环境和抵抗捕食者的条件，因此，蟾蜍是一个典型的演化十分成功的物种。这种化学防御如此奏效，也印证了达尔文的名言：“不是最强壮的物种能生存，也不是最聪明的，而是对环境适应最好的。”
那么，蟾蜍是怎么在体内合成毒素的？很遗憾，目前还没有一个关于蟾蜍毒素生成机制的确切答案。但是这方面，遗传学数据将会给我们很大启发。
近期有研究发表了中华蟾蜍染色体水平全基因组信息，文章指出中华蟾蜍基因组大小达到了4.55Gb，同时中华蟾蜍演化过程中发生了一系列基因扩张事件，其中P450家族不少成员出现了单基因的多拷贝，且多以串联重复序列的形式存在。一般来说，某基因产生数量庞大的拷贝并紧密排列在一起，就是它们做好了以量取胜，崭露头角的准备。如果在此基础上基因某部位上发生突变影响下游蛋白产物出现作用结构变化，那么它就很可能改头换面，披上新功能的外衣，成为特殊性状的关键影响点。这种基因“变装”策略也许可以为我们揭开蟾蜍毒素的合成秘密。
P450是一个非常大的超家族，里面有很多亚家族，除了一些经典的介导药物和有毒物质代谢的成员外，还有一些亚家族负责固醇代谢以及类固醇激素合成，上面提到蟾蜍毒素主要成分基本结构和固醇骨架甾醇有一定相似性，所以蟾蜍毒素的产生也可能和该类事件有关。
中华蟾蜍P450的扩张事件
（图片来源：参考文献）
吃蟾蜍可能要命，吃蟾蜍毒素可能救命
随着科学研究的深入，人们逐渐揭开蟾蜍毒素分子的神秘面纱——这些看似不起眼的化合物，却能精准作用于生物体的心血管系统。这些致命的毒素正在被现代医学“招安”。经过分子改造的蟾蜍毒素衍生物已用于治疗心力衰竭，同时还可通过诱导肿瘤细胞凋亡，进而抑制增值通路达到抗肿瘤效果。关于蟾蜍毒素的药物化学和遗传机制解析等科研工作也在如火如荼进行中。这也说明着蟾蜍毒素正在人类健康领域大显身手，焕发生机。
但这绝不意味着我们可以轻视天然蟾蜍毒素的危险性。就像我们可以安全使用提纯的蛇毒血清，但绝不会主动让毒蛇咬一口——自然界的原始毒素永远是柄双刃剑。
自然演化造就的化学防御机制，不仅展现了生命的智慧，更提醒着人类要对自然保持敬畏之心。在自然界中，鲜艳的颜色、特殊的气味、异常的味道往往都是危险的信号。蟾蜍用4亿年进化出的化学防御系统，不是为了成为人类的盘中餐，而是为了在残酷的自然选择中存活下来。
所以，如果有人问我要不要尝尝“蟾蜍粥”这道“滋补佳肴”，我的回答永远是：“我是研究蟾蜍的，深深知道它的毒性，打死也不敢吃！”
参考文献：
[1] Lu et.al (2021). A large genome with chromosome-scale assembly sheds light on the evolutionary success of a true toad (Bufo gargarizans). Molecular Ecology Resources, 21(4):1256-1273.
[2] Prassas et.al (2008). Novel therapeutic applications of cardiac glycosides. Nature Reviews Drug Discovery, 7:926-935.
[3] Ujvari et.al (2015). Widespread convergence in toxin resistance by predictable molecular evolution. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 112(38):11911-11916.
[4] Warren et.al (2024). Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines. Nature, 630:237-246.
[5] 李成豪(2022).基于中药蟾酥中蟾毒色胺生物碱的类药骨架化合物的设计与构建.成都中医药大学.
[6]王叶(2015).蟾酥中强心苷类化学成分的研究.吉林大学.
作者简介
张琪、吕彬，中国科学院成都生物研究所。
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